Viele Medikamente folgen dem Prinzip „Alles oder nichts!“. Einem internationalen Forscherteam unter Federführung der Universität Bonn ist es nun gelungen, maßgeschneidert eine Art „Dimmer“ für Medikamente zu erschaffen. Damit lassen sich Wirkstoffe entwickeln, die bestimmte Signalwege im Stoffwechsel nicht nur an oder ausschalten, sondern eine fein abgestufte Wirkung entfalten. Die Forscher versprechen sich davon Medikamente, die besser wirksam und verträglich sind. Die Ergebnisse sind jetzt in der renommierten Fachzeitschrift „Nature Chemical Biology“ erschienen.
Volkskrankheiten wie Bluthochdruck, Bronchialasthma oder Herzinsuffizienz lassen sich mit Medikamenten behandeln: Viele dieser Wirkstoffe aktivieren nach Bindung an „Schalter“ auf der Oberfläche von Körperzellen bestimmte Signalwege. Eine wichtige Gruppe sind sogenannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR). „Diese GPCR dienen der Zelle zur Verarbeitung von Reizen aus der Innen- und Außenwelt des Körpers, zum Beispiel von Nerven- und Hormonimpulsen oder von Geschmack und Geruch“, sagt Prof. Dr. med. Klaus Mohr vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn. Auch bei Entzündungsprozessen und dem Zellwachstum spielen die GPCR eine wichtige Rolle.
Ziel: Maßgeschneiderte, abgestuft wirkende Substanzen
Die Mehrzahl dieser Arzneistoffe schalten den entsprechenden GPCR entweder ein oder aus und verändern auf diese Weise die Zellfunktion. Lediglich eine Minderheit von Arzneistoffen legt den „Schalter“ nur teilweise um, wie zum Beispiel das traditionsreiche Augenmedikament Pilocarpin. „Partial aktivierende Arzneistoffe wirken milder, weil sie die Rezeptoren nicht maximal stimulieren“, sagt Privatdozent Dr. Christian Tränkle aus der Arbeitsgruppe von Prof. Mohr. Diese abgestuft wirkenden Substanzen lassen sich bisher jedoch kaum chemisch „maßschneidern“, da über die molekulare Ursache ihrer verminderten Rezeptoraktivierung bislang wenig bekannt ist.
Dem Forscherteam der Universitäten Bonn, Würzburg und Mailand (Italien) ist es nun gelungen, ein neues Konzept zur Vorhersage einer teilweisen Aktivierung von GPCR zu entwickeln. Die Wissenschaftler um Prof. Mohr untersuchten gezielt das Design von Wirkstoffmolekülen, die neben einer Funktionseinheit für das Anschalten auch eine für das Ausschalten besitzen. In ihren Laborexperimenten boten sie den GPCR Substanzen an, die – je nach Struktur dieser Funktionseinheiten – ein bestimmtes Verhältnis zwischen An- und Abschalt-Vorgängen kodieren. „In der Summe ergibt sich dann eine bestimmte Intensität der Rezeptoraktivierung durch die jeweilige Substanz. Das Prinzip gleicht somit einem Dimmer“, erklärt Apotheker Andreas Bock, der diese Entdeckung während seiner Doktorarbeit im Bonner Pharmazeutischen Institut machte und nun an der Universität Würzburg arbeitet.
Potenzial für besser wirksame und verträglichere Arzneistoffe
Die speziell konstruierten Wirkstoffe schalten einen GPCR, den so genannten muskarinischen Acetylcholin-Rezeptor, an einer Stelle ein, über die auch der körpereigene Überträgerstoff aktiv wird, oder sie verhindern das Anschalten durch Bindung an einer anderen Stelle des Rezeptors. „Mit unserem Konzept lässt sich erstmals gezielt konstruieren, wie stark der »Netto-Effekt« eines Wirkstoffes auf den GPCR ist“, sagt der Pharmakologe der Universität Bonn. Die Technologie eröffne die Aussicht, innovative Arzneistoffe herzustellen, die durch den „Dimmer“ besser wirksam und verträglich sind. Das Projekt wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.
Publikation: Dynamic ligand binding dictates partial agonism at a G protein-coupled receptor, Fachjournal „Nature Chemical Biology”, DOI: 10.1038/nchembio.1384
