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Erstes Kleintiermodell für humane Noroviren

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In einem Verbund amerikanischer und deutscher Laboratorien ist es Prof. Christiane Wobus im Fachbereich Mikrobiologie und Immunologie der Medizinischen Fakultät der Universität Michigan und Prof. Stefan Taube, jetzt am Institut für Virologie und Zellbiologie der Universität zu Lübeck, gelungen, ein Kleintiermodell zu entwickeln, mit dem erstmals grundlegende Mechanismen der Norovirus-Infektion untersucht und neue antivirale Therapeutika entwickelt und getestet werden können.

Norovirus (Abb.: Taube) © Universität Lübeck
Norovirus (Abb.: Taube)
© Universität Lübeck

Beteiligt an dieser Studie war unter anderem auch die Arbeitsgruppe von Dr. Marina Höhne am Robert-Koch-Institut in Berlin. Die Arbeit wurde am 16. Juli 2013 mit dem Titel „A Mouse Model for Human Norovirus“ in der Fachzeitschrift mBIO, einem Journal der amerikanischen Gesellschaft für Mikrobiologie, veröffentlicht  (Taube et al. 2013, mBio).

Humane Noroviren sind weltweit verbreitet und verantwortlich für einen Großteil der akuten viralen Gastroenteritis-Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen. Die Übertragung humaner Noroviren erfolgt direkt von Mensch zu Mensch oder über kontaminierte Lebensmittel. So erkrankten während eines einzigen Ausbruchs 2012 in Deutschland über 11.000 Menschen, vorwiegend Kinder und Jugendliche, an Brechdurchfall, ausgelöst durch eine Norovirus-Kontamination von Tiefkühl-Erdbeeren. Dieser Ausbruch war der bisher mit Abstand größte bekannte lebensmittelbedingte Krankheitsausbruch in Deutschland.

Prof. Dr. Stefan Taube © Universität Lübeck
Prof. Dr. Stefan Taube
© Universität Lübeck

Für das gesamte Jahr 2012 in Deutschland meldete das Robert-Koch-Institut 110.000 bestätigte Norovirus-Erkrankungen. Damit sind Noroviren die häufigste gemeldete Erkrankung in diesem Zeitraum. Obwohl gesunde Menschen die Symptome der Norovirus-Infektion in der Regel ohne Komplikationen nach ein bis zwei Tagen überstanden haben, kann es insbesondere bei älteren und kranken Menschen aufgrund des sehr schnellen Flüssigkeitsverlustes zu Todesfällen kommen. Deutschlandweit sterben jedes Jahr circa 40 Patienten an einer Norovirusinfektion.

Vor allem das Fehlen eines effizienten Gewebekultursystems und Kleintiermodells hat die Forschung an diesen Viren erschwert, so dass viel-versprechende Wirkstoffe für eine antivirale Therapie, wie sie zum Beispiel auch von Prof. Thomas Peters am Institut für Chemie der Universität zu Lübeck entwickelt werden, bisher nicht effizient in vivo getestet werden konnten (Rademacher et al. 2011, Chemistry). Seit der Entdeckung humaner Noroviren 1972 nach einem Ausbruch in einer Kindertageseinrichtung in Norwalk im US-Bundestaat Ohio wird an Möglichkeiten, dieses Virus im Labor anzuzüchten, bzw. an einem Kleintiermodell zum Testen antiviraler Wirkstoffe gearbeitet.

Mit der aktuellen Studie sind nun ein Zellkultur-System und eine antivirale Therapie in greifbare Nähe gerückt. Bis dahin stellen Hygienemaßnahmen wie zum Beispiel Händewaschen mit Seife oder speziell für Norovirus getesteten Händedesinfektionsmitteln die einzig effektive Möglichkeit dar, die Verbreitung von Noroviren einzudämmen.

Die Studie wurde am 22. Juli 2013 auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Virologie in einer Diskussionsrunde der Sendung  „This Week in Virology (TWIV) “ vorgestellt.

„A Mouse Model for Human Norovirus“:
http://mbio.asm.org/content/4/4/e00450-13

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Akkuwärme bringt Schokolade zum Schmelzen

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Ein Forscherteam der TU Dortmund zeigt neue Wege auf, wie Akkulaufzeiten ohne Einschränkung des Nutzungsverhaltens verlängert werden können. Hierfür ist das Team um Prof. Christian Wietfeld vom Lehrstuhl für Kommunikationsnetze der TU Dortmund im Rahmen des DFG-Sonderforschungsbereichs (SFB) 876 den Ursachen für die begrenzten Akkulaufzeiten auf den Grund gegangen. Die Wissenschaftler haben ihre Ergebnisse in einem anschaulichen Experiment, dem ChocoLaTE fondue-to-go, auf Video dokumentiert.

Die neue Mobilfunktechnik LTE (Long Term Evolution) lädt aufgrund der hohen Datenraten dazu ein, auch große Datenmengen mobil zu übertragen und auf Multimediadaten, beispielsweise hochauflösende Videos, über das Smartphone zuzugreifen. Wenngleich sich die Nutzer von Smartphones in den letzten Jahren bereits daran gewöhnt haben, den Akku ihres Geräts nachts nachzuladen, wird bei der intensiven Verwendung von LTE das Ladegerät in Zukunft auch im Büro oder dem Auto sehr viel häufiger zur Anwendung kommen müssen. Denn unter ungünstigen Bedingungen kann der LTE-Smartphone-Akku schon nach deutlich weniger als zwei Stunden leer sein. Bei LTE-Nutzern der ersten Stunde ist daher die begrenzte Akkulaufzeit ein derzeit heiß diskutiertes Thema.

In dem Dortmunder Laborexperiment wird die von einem unter extremen Bedingungen betriebenen LTE-Datenstick abgegebene Wärme zum Schmelzen von Schokolade verwendet. Denn wenn das LTE-Funknetz große Datenmengen übertragen muss und das Endgerät gleichzeitig keine gute Verbindung zur nächsten Basisstation hat, schaltet die LTE-Hardware um in einen „Vollgas“-Modus. In diesem Zustand wird trotz der sehr begrenzten Sendeleistung der Akku stark belastet und dabei viel Abwärme erzeugt. Dies ist vergleichbar mit einer Glühbirne, bei der ein Großteil der Leistungsaufnahme als Wärmeenergie verloren geht. Nach 45 Minuten des Dauerbetriebs im Versuchsnetz mit maximaler Datenrate entsteht so viel Wärme, dass sich die Schokolade als ChocaLaTE-fondue-to-go genießen.

Aber es geht auch anders: „Durch die optimierte Wahl der LTE Systemparameter kann die Energieeffizienz bereits für die heute existierende Hardware deutlich erhöht werden. Und dies führt insbesondere bei schlechten Funkverbindungen zu einer überproportionalen Optimierung der Leistungsaufnahme“, erklärt Prof. Wietfeld. „Unsere Forschungsarbeiten zielen darauf ab, die Akkulaufzeit von LTE-fähigen Endgeräten mit Hilfe intelligenter Zuweisung der Funkkanäle deutlich zu verlängern. Dabei spielt die Anpassung an die jeweilige Umgebung in Kombination mit dem Nutzungsverhalten, wissenschaftlich als Kontext bezeichnet, eine wesentliche Rolle.

Befindet sich ein Nutzer an einem Ort mit einer z.B. durch benachbarte Gebäude gestörten Verbindung zur Basisstation, kann mit der vorgeschlagenen Optimierung der Funkkanalparameter ein Gewinn von bis zu 75 Prozent erzielt werden. Etwa 25 Prozent können alleine durch geeignete Wahl des Frequenzbandes gewonnen werden.“ Für das oben angesprochene Experiment bedeutet dies, dass die Abwärme nicht mehr ausreicht, um die Schokolade zu schmelzen (siehe Abbildung 2). Der Akku hält entsprechend länger durch.

Die von Prof. Wietfeld und seinen Mitarbeitern erforschten Optimierungen des LTE-Systems sind ein wichtiger Beitrag zum DFG-Sonderforschungsbereich 876, in dem sich an der TU Dortmund über 60 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mit der Analyse von großen Datenmengen unter Ressourcenbeschränkungen beschäftigen. „Die Ressource Energie spielt eine entscheidende Rolle in jedem batteriebetriebenen, eingebetteten Sensorsystem, beispielsweise für neuartige, mobile Atemanalysespektrometer, wie sie in Zukunft für die Gesundheitsvorsorge zum Einsatz kommen können“, erläutert Prof. Katharina Morik, die Sprecherin des Sonderforschungsbereiches.

Morik: „Durch die übergreifende und enge Zusammenarbeit von Forscherinnen und Forschern der Informatik, Elektrotechnik, Physik und weiteren Disziplinen gelingt es, ganz neue, verteilte Datenanalysealgorithmen in ressourceneffizienter Form umzusetzen. Damit leistet der SFB einen Beitrag dazu in Verkehr, Logistik und Medizin mit kleinsten Geräten komplexe Daten zu analysieren, was bisher nur auf Großrechnern denkbar war.“

Webseite: www.cni.tu-dortmund.de

Link zum Video:

www.kn.e-technik.tu-dortmund.de/forschung/699pressemitteilung-schoko-fondue?lang=de

Informationen zum wissenschaftlichen Hintergrund:

B. Dusza, C. Ide, L. Cheng and C. Wietfeld, „CoPoMo: A Context-Aware Power Consumption Model for LTE User Equipment“, Transactions on Emerging Telecommunications Technologies (ETT), Wiley. 2013.

B. Dusza, C. Ide, L. Cheng and C. Wietfeld, „An Accurate Measurement-Based Power Consumption Model for LTE Uplink Transmissions“, IEEE INFOCOM (Poster), Turin, Italy, Apr 2013.

B. Dusza, C. Ide and C. Wietfeld, „Quantitative Bewertung des Einflusses von Kontext- und Systemparametern auf die Batterielaufzeit von LTE Endgeräten“, Proc. of the 18th VDE/ITG Fachtagung Mobilkommunikation, Osnabrück, Germany, May 2013.

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Systemische Entzündungsforschung

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Wissenschaftler vom Zentrum für Infektiologie und Entzündungsforschung Lübeck (ZIEL) der Universität zu Lübeck arbeiten an der Fragestellung, wie das Immunsystem Antigen-spezifisch aktiviert werden muss, um entweder eine bestmögliche starke T- und B-Zellantwort gegen Pathogene zu induzieren (Vakzinierung) oder im Gegenteil eine supprimierende T- und B-Zellantwort auszulösen, um z.B. Allergien oder Autoimmunität Antigen-spezifisch zu inhibieren (Toleranztherapie).

Koordiniert von Prof. Marc Ehlers vom Lübecker Institut für Systemische Entzündungsforschung wurde zusammen mit Wissenschaftlern vom Deutschen Rheuma-ForschungsZentrum, dem Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie und der Charité in Berlin und von der Georgia Health Sciences University in Augusta, USA, herausgefunden, warum T-Zell-abhängige Vakzinierungen einen viel besseren Schutz induzieren könnten als T-Zell-unabhängige Vakzinie.

Der Erfolg bei der Entwicklung von Vakzinen wird vor allem daran gemessen, ob das Vakzin nachweisbare Immunglobulin G (IgG) Antikörper im Blut induziert und wie viele. Bei einem niedrig induzierten IgG-Titer wird eine zweite oder sogar dritte Impfung (Boost) empfohlen.

Zur Verhinderung z.B. einer Pneumokokken Infektion gibt es zwei Impfstoffe, einen T-Zell-unabhängigen Impfstoff mit verschiedenen Polysacchariden von Pneumokokken und einen T-Zell-abhängigen Impfstoff bei dem die Polysaccharide an ein Trägerfremdprotein gekoppelt sind. Beide Impfstoffe können Polysaccharid-spezifische B-Zellen aktivieren, so dass diese Polysaccharid-spezifische IgG-Antikörper produzieren.

Der Unterschied zwischen beiden Impfstoffen liegt darin, dass das T-Zell-abhängige Vakzin zusätzlich Fremdprotein-spezifische T-Zellen des Immunsystems aktiviert, die dann wiederum einen starken Einfluss auf die aktivierten B-Zellen nehmen. In den letzten Jahren ist der Erfolg einer T-Zell-unabhängigen Vakzinierung gegen Pneumokokken immer wieder in die Kritik geraten.

Die Wissenschaftler haben nun in Mausexperimenten herausgefunden (Hess C et al, J. Clinical Invest. 2013), dass nur T-Zell-abhängige Immunisierungen pathogene IgG-Antikörper induzieren können. Die Forschungsergebnisse basieren auf der Erkenntnis, dass das Muster der Verzuckerung von IgG-Antikörpern deren pathogene oder immunsuppressive Funktion bestimmt (Abb. 1). Nur T-Zell-abhängige Immunisierungen mit Protein + Adjuvans haben pathogene, entsprechend verzuckerte IgG-Antikörper induziert. T-Zell-unabhängige Immunisierungen, ob mit oder ohne Adjuvans, haben stattdessen sialylierte, immunsuppressive IgG-Antikörper induziert.

„Die induzierte IgG-Glykosylierung spiegelt damit den Erfolg einer Immunisierung wieder und stellt damit für die Zukunft einen wichtigen Parameter für die Entwicklung und Überprüfung von Vakzinen dar“, kommentiert Prof. Ehlers. „In Zukunft sollen diese Erkenntnisse an vakzinierten Personen verifiziert werden.“

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Hess C, Winkler A, Lorenz AK, Holecska V, Blanchard V, Eiglmeier S, Schoen A-L, Bitterling J, Stoehr AD, Petzold D, Schommartz T, Mertes MMM, Schoen CT, Tiburzy B, Herrmann A, Köhl J, Manz RA, Madaio MP, Berger M, Wardemann H, and Ehlers M. T cell-independent B cell activation induces immunosuppressive sialylated IgG antibodies. J. Clinical Invest. 2013; doi:10.1172/JCI65938.

Fit & Gesund, Wissen

Wirtsgenom steuert Hautflora und Entzündung

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Zahlreiche neuere Studien haben einen Zusammenhang zwischen der Darmflora und verschiedenen Erkrankungen wie zum Beispiel Adipositas bei Diabetes gezeigt. Doch über die Regulierung der Zusammensetzung von Haut- und Darmflora ist bisher wenig bekannt. Professor John Baines, Saleh Ibrahim und ihre Kolleginnen und Kollegen des Exzellenzclusters Entzündungsforschung („Inflammation at Interfaces“) haben nun herausgefunden, dass die Zusammensetzung der Hautflora vom Wirtsgenom gesteuert wird und dass Hautbakterien einen größeren Einfluss auf entzündliche Erkrankungen haben als bisher angenommen wurde.

Prof. Dr. Saleh Ibrahim © Universität Lübeck
Prof. Dr. Saleh Ibrahim
© Universität Lübeck

Ihre bahnbrechenden Forschungsergebnisse ebnen den Weg zur Identifizierung von Genvarianten, die die Hautflora beeinflussen, sowie zur Präzisierung ihrer Verbindung zu verschiedenen Erkrankungen wie zum Beispiel entzündlichen Hautkrankheiten. Die Studie wurde am 17. September 2013 in der Online-Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Der menschliche Körper weist mehr Bakterien als menschliche Zellen auf. Die meisten dieser Bakterien umfassen sowohl die normale Darm- als auch die Hautflora. Die Anfälligkeit für chronisch-entzündliche Erkrankungen wird von immungenetischen und umweltbedingten Risikofaktoren bestimmt, die mikrobielle Besiedlungen einschließen. Ob diese Unterschiede von primär ursächlicher Bedeutung oder der veränderten Entzündungsumgebung untergeordnet sind, bleibt weitgehend unbekannt.

© Universität Lübeck
© Universität Lübeck

Die Entzündungscluster-Forschungsgruppen unter der Leitung von Saleh Ibrahim, Universität zu Lübeck, und John Baines, Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie und Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, setzten die Genomvariationen hunderter Mäuse, die zum Teil entzündliche Hauterkrankungen ausbilden, mit der Hautflora in Beziehung. Sie konnten im Mäusemodell bei einer durch Autoantikörper verursachten entzündlichen Hauterkrankung nachweisen, dass Wechselwirkungen zwischen Wirtsgenomen und Mikrobiota das Erkrankungsrisiko erhöhen. Darüber hinaus konnten sie genetische Loci identifizieren, die zu Variabilität der Hautflora, zur Anfälligkeit für Hautentzündungen und ihrer Überlappung beitragen. Die Mehrzahl der identifizierten mikrobiellen Besiedlungen zeichnet sich durch abnehmende Häufigkeit bei einem erhöhten Erkrankungsrisiko aus, ein Nachweis für deren vorrangige Rolle bei der Krankheitsvorbeugung.

Diese Erkenntnisse bieten ein vielversprechendes Potenzial zur Verwendung dieser probiotischen Spezies für die Entwicklung vorbeugender und therapeutischer Behandlungen. John Baines hierzu: „Es scheint, dass die Hautflora ein Phänotyp ist, der teilweise von Variationen des Wirtsgenoms gesteuert wird. Dies wiederum begünstigt die Entwicklung der Erkrankung. Je mehr wir über diese Wechselwirkungen in Erfahrung bringen, desto mehr Möglichkeiten haben wir für bessere und individualisierte Behandlung und Vorbeugung entzündlicher Hauterkrankungen.“

Die Ergebnisse der Studie sind zurzeit verfügbar auf dem Webauftritt der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications:
Genome-wide mapping of gene-microbiota interactions in susceptibility to autoimmune skin blistering. DOI: 10.1038/ncomms3462

Der Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces“

Der Exzellenzcluster Entzündungsforschung („Inflammation at Interfaces“) verfolgt einen einzigartigen interdisziplinären Forschungsansatz, um die Ursachen chronischer Entzündungen zu entschlüsseln und Therapien dagegen zu entwickeln. Die Forschungsgemeinschaft bringt die Kompetenzen von etwa 300 Forschenden aus Genetik, Biologie, Ernährungswissenschaften und Medizin der Universitäten Kiel und Lübeck, des Forschungszentrums Borstel und des Max-Planck-Instituts für Evolutionsbiologie in Plön zusammen.

Allein in Deutschland leiden Millionen Menschen an chronischen Entzündungen der Lunge (Asthma), der Haut (Psoriasis) und des Darms (Morbus Crohn). Auslöser ist eine Störung des Immunsystems: Es aktiviert unaufhörlich Entzündungsmediatoren und Abwehrzellen, wodurch gesundes Gewebe zerstört wird. Die Zahl der Leidenden steigt Tag für Tag. Dieses Phänomen der modernen Zivilisation ist zur Herausforderung für die Medizin im 21. Jahrhundert geworden. Dementsprechend haben die Bundesregierung und die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Jahre 2007 die Entschlüsselung des komplexen Entzündungsmechanismus zum nationalen wissenschaftlichen Schwerpunkt erklärt.

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