Wissenschaftler der Universität Bonn haben Mutationen identifiziert, die die seltene Dowling-Degos-Krankheit auslösen können. Interessant an diesem Erfolg ist unter anderem die Art und Weise, wie er erzielt wurde: Die Forscher nutzten dazu eine neuartige Methode, die die Suche nach seltenen Gendefekten erheblich vereinfachen kann. Noch vor wenigen Jahren wäre der Fund kaum möglich gewesen. Die Studie ist im renommierten American Journal of Human Genetics erschienen.

Um krank machende Mutationen zu finden, nutzen Forscher normalerweise eine besondere Eigenschaft der Erbanlagen aus: Gene, die auf einem Chromosom in enger Nachbarschaft liegen, werden häufig zusammen vererbt. Ein Beispiel: In einer Familie ist der braunäugige Vater erkrankt, die blauäugige Mutter aber gesund. Die erkrankten Kinder haben allesamt braune Augen. In diesem Fall kann man annehmen, dass die Mutation in der Nähe des Augenfarbe-Gens liegt. Die Forscher können also ganz gezielt in den Erbgut-Regionen um das Augenfarbe-Gen nach Veränderungen suchen.

Ein Nachteil der Methode: Sie funktioniert nur in Familien mit vielen Betroffenen. Denn nur dort lässt sich der Ort des mutierten Gens mit ausreichender statistischer Wahrscheinlichkeit bestimmen. Bei sehr seltenen genetischen Erkrankungen kennen die Forscher häufig nicht genügend miteinander verwandte Patienten. Dazu gehört auch die Dowling-Degos-Krankheit. Die Erkrankung äußert sich unter anderem in einer vermehrten Anzahl von Pigmentflecken auf der Haut. Zudem ist die Haut empfindlicher und neigt bei Sonneneinstrahlung und Hitze zu unangenehmen Entzündungen.

Neue Technologie ermöglichte den Fahndungserfolg

Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Regina C. Betz vom Universitätsklinikum Bonn haben inzwischen über 50 betroffene Einzelpersonen und Familien gesammelt. „Damit dürften wir Zugang zu einem der weltweit größten Patientenkollektive haben“, sagt Betz, die am Institut für Humangenetik in Bonn eine Heisenberg-Professur für Dermatogenetik der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) bekleidet. Die meisten der Erkrankten sind jedoch nicht miteinander verwandt. Die oben skizzierte Methode ist in diesem Fall also ungeeignet, die zu Grunde liegenden Mutationen aufzuspüren.

Seit einigen Jahren gibt es jedoch eine Alternativmethode, um Erbgut-Defekte zu identifizieren. „Es ist inzwischen möglich, innerhalb von wenigen Wochen die gesamten Gene eines Menschen – das so genannte Exom – zu sequenzieren“, erläutert Prof. Betz. „Früher mussten wir den Ort des defekten Gens zumindest ungefähr kennen, um dann diese Region ganz gezielt unter die Lupe nehmen zu können. Das ist heute nicht mehr nötig.“

Die Forscher haben das Exom von fünf Patienten mit dieser Methode komplett sequenzieren lassen. Im Anschluss haben sie die so gewonnenen Informationen miteinander verglichen. Dabei sind sie auf ein Gen gestoßen, dessen Sequenz bei allen fünf untersuchten Personen von dem gesunder Menschen abwich. Die Erbanlage trägt den Bauplan für ein Enzym namens POGLUT1. Es spielt unter anderem bei der Vermehrung von Haut- und Pigmentzellen eine wichtige Rolle.

„Wir haben dieses Gen auch bei anderen Patienten in unserem Pool sequenziert“, sagt Dr. Buket Basmanav, Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Betz. „Insgesamt weisen 13 Betroffene an dieser Stelle einen Defekt auf. Bei den anderen ist das Gen unauffällig; es sind bei ihnen also Mutationen in anderen Genen für die Krankheit verantwortlich.“ Eine der betroffenen Erbanlagen konnten die Forscher bereits 2006 identifizieren: das Keratin 5-Gen. Rund ein Drittel der Bonner Patienten weisen Mutationen in dieser Erbanlage auf.

Auf lange Sicht könnte die Entdeckung dazu beitragen, die Entstehung von Pigmentierungsstörungen besser zu verstehen. „Unsere Resultate gewähren zudem einen weiteren Einblick in die komplexen Auf- und Umbauprozesse in unserer Haut“, betont Prof. Betz.

Publikation: Mutations in POGLUT1, Encoding Protein O-Glucosyltransferase 1, Cause Autosomal-Dominant Dowling-Degos Disease; The American Journal of Human Genetics, http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.12.003